O mitoNEET proteína tóxica - um jogador misterioso, mas importante, diabetes, câncer e envelhecimento - chama a atenção com uma enxurrada de movimento em um local enquanto a ação sutil e mais crucial ocorre em outro lugar. Usando uma combinação de experimentos de laboratório e modelos de computador, cientistas da Universidade Rice, e da Universidade da Califórnia, San Diego (UCSD) ter decifrado parte de movimentos mitoNEET para obter uma melhor compreensão de como ele lida com sua carga potencialmente tóxicos de ferro e enxofre.
"Nós examinar proteínas com uma abordagem não convencional", disse José Onuchic, Harry C. Rice e Olga K. Professor Wiess de Física e Astronomia e co-diretor do Centro de Física Teórica Biológica. . "Usamos biofísica para investigar a biologia, em vez de o contrário Usando a teoria computacional, encontramos estruturas que são possíveis - independentemente de eles já foram observados experimentalmente - e nos perguntamos se essas estruturas podem ser biologicamente significativos. "
Uma grande parte do tempo usando biofísica estruturais para guiar seus experimentos em uma grande variedade de alvos ", segundo o co-líder Patricia Jennings, professor de química e bioquímica na UCSD. Por exemplo, o laboratório Jennings" determinado a menos de cinco anos atrás mitoNEET que continha uma nova estrutura dobrada. Desde então, seu laboratório vem utilizando conhecimentos adquiridos a partir de instantâneos estáticos e dinâmicos da proteína para orientar estudos biológicos e bioquímicos.
"Acho que as pessoas se esquecem que as proteínas são máquinas com partes móveis", disse o principal autor Elizabeth Baxter, um estudante de graduação da UCSD que trabalha sob a orientação de ambos os Onuchic e Jennings. "Começamos com o instantâneo estático e modelo nos movimentos funcionais."
MitoNEET, que se liga à droga diabetes, Actos, imediatamente chamou a atenção dos pesquisadores quando se descobriu. Ele tem uma capacidade única para ligar e armazenar moléculas à base de ferro em um cluster de ferro-enxofre. O ferro é um elemento essencial para toda a vida, mas também é altamente tóxico, e mitoNEET é a proteína de ferro de manipulação de que só é conhecida a sentar-se na parede da mitocôndria, uma das estruturas-chave dentro de uma célula.
Funções biológicas da proteína ainda estão sendo desvendados. Curiosamente, os cientistas têm mostrado que mitoNEET senta-se na parede externa da mitocôndria com sua carga potencialmente tóxicos de ferro-enxofre moléculas voltada para citoplasma da célula, o fluido de gel que preenche o celular. Descoberta do modo único de ligação do cluster da proteína ferro-enxofre levou o grupo Jennings para mostrar que o cluster pode ser entregue nas mitocôndrias. Além disso, sua irmã proteína interage com proteínas que participam na apoptose - das células processo de usar para se matar quando eles não são mais viáveis.
"Eu acho que mitoNEET é uma proteína que poderia ser seu melhor amigo ou seu pior inimigo", disse Jennings. "Há alguma evidência de que ele pode atuar como um sensor para o estresse oxidativo e que pode perder seu cluster de ferro-enxofre tóxicos sob condições de estresse. Dependendo de onde o ferro acaba, que poderia levar a problemas drásticas dentro da célula."
As proteínas são cadeias de aminoácidos que são produzidos a partir de padrões de DNA, mas suas formas pode fornecer pistas importantes sobre sua função. Para saber como controlar mitoNEET e liberação de sua carga de ferro-enxofre pode estar relacionado à sua forma, Baxter usou simulações de computador para estudar como as dobras de proteínas, bem como os movimentos funcionais de duas formas semelhantes que poderiam ser biologicamente importante. Em uma dessas formas, há uma ligeira entrelaçamento de dois braços que se estendem para longe do bolso de ferro-cluster. No outro, os braços também se estendem, mas não estão interligados.
Baxter descobriu que ambas as conformações foram fisicamente possível. Ela também descobriu que a proteína pode alternar entre o "fio-trocados" e "fio-unswapped" conformações sem desdobramento inteiramente. Além disso, esta mudança no entrelaçamento dos braços foi mostrado para alterar a forma do bolso crítica que mantém o cluster de ferro-enxofre, o que torna o cluster mais provável a ser inserido ou liberado em situações em que os braços são untwined.
Como o mágico usando misdirection, o afrouxamento do controle sobre o cluster é sutil e acontece em um local diferente do que o turbilhão de movimentos do braço. Jennings disse que é o tipo de coisa que poderia ser facilmente perdida se o foco do estudo foram o próprio cluster.
Onuchic disse: "Uma das vantagens da nossa abordagem é que ela nos permite olhar para propriedades biofísicas relevantes que controlam distantes regiões funcionais - como a vertente mitoNEET-swapping -. Que pode ser facilmente perdida com uma abordagem mais convencional"
Na imagem no topo da página, os pesquisadores utilizaram análise de cluster para estudar forma de proteína e função. Cada círculo verde representa uma forma potencial da mitoNEET proteína. Quanto mais a linha azul entre dois círculos, a maior das diferenças entre as formas. A maioria das formas são semelhantes, eles se dividem em três grupos que são representados por três imagens da proteína. O Galaxy diário via Rice University e http://www.pnas.or ... 109.abstract
Crédito de imagem: Elizabeth Baxter / UCSD
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